Secondo alcune fonti la costruzione venne avviata nel 1127, quando gli abitanti di Spello vollero mettersi sotto la protezione di San Lorenzo martire.
La storia di questa chiesa è tutta leggibile nella facciata: la loggetta murata sopra lo spigolo destro del portale risale al XII secolo (quando venne costruita) come la fascia decorata con losanghe bianche e rosa; il portale, i tre rosoni e il cornicione della parte superiore vennero realizzati nel XVI secolo; gli elementi decorativi sopra la porta sinistra sono datati all’VIII e IX secolo.
Delle opere custodite all’interno, da rimarcare, nella cappella del Sacramento, su probabile disegno del Piermarini, il tabernacolo per olio santo di Flaminio Vacca, opera eseguita fra il 1587 e il 1600.